Powrót talidomidu związany jest z odkryciem jego nowych właściwości w latach 90 XX wieku. Potwierdzono, że lek ten hamuje angiogenezę (tworzenie nowych naczyń krwionośnych) może być stosowany jako leku modulującego odpowiedź immunologiczną i lek przeciwnowotworowy.

Początek historii

Talidomid został odkryty w 1954 roku w Niemczech przez zespół dr Wilhelma Kunza. Rok wcześniej zsyntetyzowano go w jednej ze szwajcarskich firm farmaceutycznych, jednak wykonane tam testy przedkliniczne wypadły niekorzystnie, poniżej oczekiwań, dlatego zaniechano dalszych prac nad tym związkiem. Lek ten został wprowadzony na rynek, pod nazwą Contergan, przez firmę Grünenthal. Preparat został zarejestrowany w 50 krajach, pod różnymi nazwami: Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Contergan, Neurosedyn czy Distaval. W Polsce nie został zarejestrowany. W innych krajach był stosowany bez recepty w latach 1957-1961. Pracownicy koncernu farmaceutycznego Grünenthal aby jak najszybciej wprowadzić nowy produkt na rynek, w trakcie testów wykorzystali własną metodę badawczą. Aby można było potwierdzić hipotezę o skuteczności leku nasennego i uspokajającego miało wystarczyć, by gryzonie poddane jego działaniu były jedynie mniej aktywne. Podobny efekt uspokajający osiągnięto u ludzi, co nie stanowiło problemu. Jednak do rejestracji leku kluczowe były wyniki testów przeprowadzanych z udziałem zwierząt. O możliwości przenikania talidomidu przez łożysko podczas ciąży nikt nie pomyślał.

W obowiązujących wówczas standardach nie było wymogów, by testować nowe związki pod tym kątem przenikania przez łożysko i ewentualnego działania teratogennego. Ponieważ w wykonanych przez koncern testach talidomid nie wykazywał żadnych działań niepożądanych, został zareje-strowany i dopuszczony do sprzedaży. Podbicie rynków farmaceutycznych na całym świece zajęło koncernowi jedynie rok. Już w 1955 roku nowy preparat był sprzedawany w 45 krajach pod 37 różnymi nazwami. Lek zajął wiodącą pozycję w grupie leków uspokajających, początkowo w Niemczech, a następnie w innych krajach europejskich. Był kupowany częściej niż aspiryna. Nowy preparat okazał się prawdziwym hitem, nie tylko hamował dolegliwości wczesnociążowe, ale leczył migreny i nerwobóle, uzupełniał terapię stanów depresyjnych, zaburzeń lękowych oraz astmy.

Kobiety stosowały go w celu łagodzenia objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego i menopauzy. Mężczyznom pomagał opóźniać przedwczesne wytryski. Był również rekomendowany dla pobudzonych dzieci, w celu ich wyciszenia. Talidomid przepisywano różnym grupom pacjentów, ale najczęściej były to kobiety w ciąży, które z powodu zatruć ciążowych i zespołu lękowego miały problemy ze snem. Przedstawiciele koncernu Gruenenthal uznali, że talidomid jest na tyle bezpiecznym lekiem, praktycznie pozbawionym skutków ubocznych, że może być stosowany przez kobiety w ciąży, jako środek nasenny oraz na poranne nudności i wymioty. Niestety w tamtym czasie nie wiedziano, że lek przechodzi przez łożysko i ma działanie teratogenne – powoduje wady wrodzone płodu. Już na wczesnym etapie prac z nowym związkiem zaczęły pojawiać się niepokojące sygnały. Odnotowano, że kilkoro dzieci pracowników zatrudnionych w Grünenthal przyszło na świat obciążone różnymi wadami wrodzonymi. Najprawdopodobniej pierwsza ofiara talidomidu mogła urodzić się już w grudniu 1956 roku. Jednak w tym czasie nikt jeszcze nie skojarzył faktów. Lata 50. i 60 -te były epok ą szybkiego rozwoju broni jądrowej. Narodziny dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi początkowo zaczęto tłumaczyć testami broni masowego rażenia, które miały miejsce w różnych częściach świata.

Jednak prawdziwy powód odkrył w 1961 roku niemiecki pediatra ze szpitala dziecięcego w Hamburgu – Widukind Lenz. Określił wpływ talidomidu na rozwój płodu, a otrzymane wyniki swojej pracy natychmiast przesłał do koncernu Grünenthal. O swoich odkryciach poinformował również na konferencji Niemieckiego Towarzystwa Pediatrycznego. Z kolei w Australii dr Williama McBride’a zaniepokoiła zbyt duża liczba urodzeń dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi w szpitalu w Sydney. Po sprawdzeniu kartotek, odkrył, że ciężarnym kobietom przepisywano talidomid na poranne mdłości. Swoje wnioski opublikował w czasopiśmie “Lancet”. Zaobserwowano, że u kobiet, które zażywały lek, aż 40% dzieci zmarło w ciągu pierwszego roku po urodzeniu, a wiele dzieci rodziło się pozbawione kończyn lub z niedorozwiniętymi lub zdeformowanymi kończynami. Wady wrodzone stwierdzono w sumie u około 15 tysięcy płodów. Z tej liczby urodziło się 12 tysięcy dzieci, z których około 4 tysiące nie przeżyło pierwszego roku. Deformacje dotyczyły najczęściej kończyn: dzieci rodziły się bez nóg lub rąk albo ze zbyt krótkimi i znie-kształconymi. Uszkodzeniom ulegały również oczy, uszy, narządy płciowe oraz narządy wewnętrzne. Określono że dawka 50 mg, odpowiadająca jednej tabletce, przyjęta w pierwszych tygodniach ciąży wywoływała nieodwracalne uszkodzenia u rozwijającego się płodu. Jak się okazało, działanie leku na zwierzęta doświadczalne (myszy, świnie i króliki) jest 100 razy słabsze niż na organizm człowieka. Niemcy jako pierwsze wycofały talidomid ze sprzedaży , a wkrótce potem zrobiły to Wielka Brytania oraz Francja. W 1961 roku preparat został wycofany z prawie wszystkich krajów, w których był zarejestrowany, z wyjątkiem Japonii i Włoch. Kraje te przestały sprzedawać talidomid o 9 miesięcy później niż inne, co miało tragiczne skutki. Na skutek doniesień, że lek powoduje uszkodzenia płodu talidomid został wycofany z rynku w 1961 roku. Na rynku aptecznym był dostępny około czterech lat.

Dzwonek alarmowy w Stanach Zjednoczonych

Amerykańskie dzieci uniknęły losu europejskich i australijskich za przyczyną farmaceutki Frances Oldham Kelsey. W 1960 r. rozpoczęła ona pracę w amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA). Jednym z pierwszych leków, które miała opiniować był talidomid (w USA pod nazwą handlową Kevadon). Kelsey chcąc zweryfikować informacje o bezpieczeństwie preparatu, szukała wyników badań przeprowadzonych na płodach zwierząt, jednak takich badań nigdy nie przeprowadzono. Zgodnie z ówczesnym prawem FDA miała 60 dni na rozpatrzenie wniosku o rejestrację leku. Urzędniczka jednak oparła się naciskom firmy farmaceutycznej Richardson-Merrell, która chciała zarejestrować talidomid w USA, odrzuciła jej wniosek i zażądała dodatkowych badań klinicznych. Pod koniec 1960 r. jej podejrzenia co do szkodliwego działania leku się potwierdziły, zaczęły również pojawiać się niepokojące doniesienia z Europy.

Ostatecznie firma Richardson-Merrell wycofała wniosek o rejestrację leku dopiero w marcu 1962 r. Niestety w międzyczasie rozesłała ponad 2,5 mln sztuk talidomidu do ponad tysiąca lekarzy w Stanach Zjednoczonych. Lekarze podali talidomid prawie 20 tys. Pacjentom, w tej grupie znalazło się również kilkaset ciężarnych kobiet. Oficjalnie w USA wiadomo o 17 przypadkach urodzeń dzieci z wrodzonymi wadami. W sierpniu 1962 r., jako druga kobieta w historii, Frances Kelsey została nagrodzona Award for Distinguished Federal Civilian Service. Jest to prezydencki medal za wybitną służbę cywilną. Od tamtego czasu, jej postępowanie w sprawie talidomidu stało się standardem postępowania przy rejestracji nowych leków w USA.

Przeprosiny po 50-ciu latach

Ofiary i ich rodziny długo musiały czekać na jakiekolwiek zadośćuczynienie ze strony koncernu Grünenthal. Ponad pół wieku po odkryciu szkodliwego działania talidomidu, w 2012 r., firma wystosowała oficjalne przeprosin. W mieście Stolberg, gdzie mieści się siedziba Grünenthal, stanął pomnik poświęcony ofiarom talidomidu. Podczas odsłonięcia obelisku obecne były organizacje zrzeszające ofiary talidomidu z Niemiec, Wlk. Brytanii, Japonii i Australii. W 1970 r. w Niemczech utworzono fundusz, który dysponuje 150 mln euro na potrzeby 3 tys. niemieckich ofiar.

Powrót do łask

Pierwsze doniesienia o tym, że talidomid może znaleźć zastosowanie w leczeniu nowotworów pojawiły się już w 1965 r. Jednak w tamtym czasie nie zwrócono na to uwagi, ponieważ nikt już nie chciał stosować tego preparatu. Ponownie zainteresowano się nim w latach 90. XX w., kiedy odkryto, jego właściwości immunosupresyjne. Okazało się, że talidomid zmniejsza ryzyko odrzutu przeszczepów, a jednocześnie jest immunomodulatorem i środkiem przeciwzapalnym o działaniu przeciwnowotworowym. W grudniu 1999 r. podczas kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (AHA) przedstawiono wyniki leczenia szpiczaka przy użyciu talidomidu i ogłoszono przełom w leczeniu tego nowotworu. Od tego czasu zaczęła się nowa era tego leku. Już w 1999 r. był on stosowany w leczeniu szpiczaka również w Polsce. Talidomid znacząco wydłuża życie chorych na szpiczaka. Terapia wywołuje jednak efekty uboczne. Do najczęstszych należą uszkodzenia nerwów obwodowych, wysypka, zaparcia, zmęczenie i osłabienie. Obiecujące wyniki zainspirowały naukowców do syntez nowych pochodnych talidomidu. W 2007r. pojawiła się nowa generacja związku o nazwie lenalidomid. Lek ten hamuje namnażanie komórek nowotworowych szpiczaka mnogiego oraz powstawanie w ich otoczeniu nowych naczyń krwionośnych. W skojarzeniu z innymi lekami jeszcze bardziej wydłużył życie pacjentów. W 2013 r. zarejestrowano kolejną pochodną talidomidu – pomalidomid, który wraz z deksametazonem poprawia rokowania chorych ze szpiczakiem opornym i nawro-towym. Dodatkową zaletą nowych pochodnych talidomidu jest to, że jednocześnie powodują one mniej skutków ubocznych. Badania nad talidomidem i jego nowymi pochodnymi wciąż są prowadzone w ośrodkach naukowych. W fazie testów jest jego potencjalne zastosowanie w terapii innych chorób nowotworowych oraz schorzeń takich jak AIDS czy zwyrodnienia stawów.

Mechanizm działania talidomidu

Talidomid hamuje aktywność czynników wzrostu (β-FGF i VEGF), które biorą udział w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych (angiogenezie). Związek hamuje także wydzielanie czynnika martwicy nowotworów (TNF-α), aktywność interleukin oraz wzrost i funkcje plazmocytów. Dodatkowo talidomid nasila przeciw-nowotworową odpowiedź limfocytów pomocniczych Th1 i komórek NK. W efekcie talidomid wykazuje działanie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne oraz przeciwzapalne.

Czas na Farmację 5/2024