Antybiotyki zrewolucjonizowały medycynę, stając się kluczowym narzędziem w walce z infekcjami bakteryjnymi. Począwszy od przypadkowego odkrycia penicyliny przez Alexandra Fleminga, antybiotyki uratowały miliony istnień ludzkich i wydawały się być ostatecznym rozwiązaniem problemu chorób zakaźnych.
Współczesna era antybiotyków rozpoczęła się w 1928 r., kiedy Fleming, przez przypadek w czasie porządków w swoim laboratorium odkrył, że grzyb pleśniowy (Penicillum notatum) hamował wzrost kolonii gronkowca złocistego.
Pierwsze antybiotyki były naturalnie występującymi w środowisku substancjami. Najczęściej ich odkrycie wymagało szczęśliwego przypadku, a następnie długiej pracy, polegającej na wyizolowaniu substancji czynnej i określeniu jej charakterystyki. W 1945 roku odkrycie penicyliny to przyniosło Flemingowi nagrodę Nobla a przede wszystkim pomogło ludziom rozwijać kluczowe antybiotyki, które ocaliły wiele ludzi na całym świecie.
Podczas przemówienia w czasie odbierania nagrody Nobla, Fleming ostrzegł przed niebezpieczeństwem nadużywania antybiotyków. Kilka lat po odkryciu penicyliny, naukowiec zauważył, że bakterie w jego laboratorium stają się na nią oporne.
Rozwój antybiotyków
Z biegiem lat odkryto wiele naturalnych antybiotyków oraz w licznych ośrodkach naukowych na całym świecie zsyntezowano nowe chemioterapeutyki. Rozwój nowych rodzajów antybiotyków jest niezwykle trudny i kosztowny. Najnowsze odkrycie antybiotyku nowej klasy nastąpiło w 1987 roku. Obecnie kilka nowych związków o działaniu przeciwbakteryjnym jest na etapie rozwoju, naukowcy nie mają pewności, czy kiedykolwiek będą mogły zostać zarejestrowane i wprowadzone na rynek. Mimo bardzo intensywnych prac nad tworzeniem nowych aktywnych substancji na bazie znanych klas antybiotyków, od początku lat 60-tych XX w. wystąpiło zjawisko nazwane „luką innowacyjności” (ang. innovation gap). W 1962 r. wprowadzono chinolony i przez kolejne 40 lat, do przełomu XX i XXI w., nie pojawiły się żadne nowe klasy antybiotyków.
Sytuacja uległa częściowej zmianie dopiero na skutek występowania oporności wśród baterii i niemożności użycia wielu klas leków. Mimo braku spektakularnych odkryć, w ciągu ostatnich 60 lat naukowcy pracowali nad nowymi lekami przeciwbakteryjnymi. Ich działania skupione były przede wszystkim na modyfikacji struktur chemicznych znanych cząsteczek. Strategia ta stosowana była głównie ze względu na obniżone ryzyko niepowodzenia takich rozwiązań. Od kilkunastu lat trwają badania nad zupełnie nowymi klasami antybiotyków, których mechanizm działania będzie zupełnie inny niż w tych dotychczas stosowanych lekach.
Poszukiwania nowych skutecznych antybiotyków, mimo wielu znanych substancji o potencjalnym działaniu przeciwbakteryjnym, są długotrwałe oraz niezwykle kosztowne. Proces opracowania struktury, szlaku syntezy identyfikacji, walidacji i optymalizacji nowych cząsteczek na podstawie analiz bibliotek związków chemicznych, metod spektroskopowych, genomiki, metabolomiki zajmuje kilka lat. Badania przedkliniczne i kliniczne takich nowych substancji mogą trwać nawet kilkanaście lat, a koszt rejestracji i wprowadzenia antybiotyku na rynek szacuje się na miliard dolarów.
Historia antybiotyków rozpoczęła się o odkrycia penicyliny. Aleksandrowi Flemingowi przypisuje się zdanie „To natura wyprodukowała penicylinę, ja ją tylko odkryłem”. Antybiotyki były obecne w otoczeniu człowieka od zawsze, jednak człowiek nie znał sposobu ich izolacji oraz produkcji. Pierwsze potencjalnie zdrowotne użycie piwa zawierającego tetracyklinę z stosowano w starożytnej Nubii około 350-550 lat przed naszą erą. Znany jest również fakt używania pajęczyn zagniecionych z chlebem wraz z rosnącą na nim pleśnią do opatrywania ran. Szacuje się, że w naturze występuje około 70 tysięcy związków będących naturalnymi antybiotykami.
Pierwszy, masowo wytwarzany antybiotyk odkrył Alexander Fleming. Alexander Fleming urodził się w 1881 r. w rolniczej, szkockiej rodzinie. Zdobył wykształcenie i rozpoczął studia medyczne, jednak nie od razu zajął się medycyną. Początkowo przez cztery lata pracował w biurze spedycyjnym. Następnie odziedziczył spadek, który umożliwił mu powrót na uczelnię.
Zamierzał zająć się chirurgią, jednak namówiony przez znajomych, przyjął pracę w grupie badawczej Almrotha Wrighta, gdzie zainteresował się bakteriologią. Był również żołnierzem walczącym na froncie I wojny światowej i wówczas zwrócił uwagę na problem zakażeń ran u żołnierzy. Zauważył, że odkażanie ran nie zawsze pomaga pacjentom. Kolejnego odkrycia dokonał w 1922 r, pracując w Szpitalu Świętej Marii. Fleming zaobserwował, że w tkankach i wydzielinach ludzkiego ciała znajduje się substancja, która rozpuszcza ściany komórkowe niektórych bakterii. Substancję tę nazwał lizozymem. Głównym obiektem badań Alexandra Fleminga były gronkowce, które pobierał z czyraków pacjentów i hodował w laboratorium na pożywkach.
W 1928 r. tuż przed wyjazdem na urlop, zebrał wszystkie hodowle i ułożył na stosie. Po powrocie zauważył, że na brzegu jednej z szalek pojawiła się kolonia pleśni, a wokół której nie było gronkowców. Badając tę konkretną pleśń, ustalił, że należy ona do grupy Penicillium. Między innymi dlatego Fleming nazwał nową substancję, która hamowała rozwój bakterii, penicyliną.
Aż do lat 40. XX w. trwały badania Ernsta B. Chaina i Howarda W. Floreya, mające na celu wyizolowanie czystej penicyliny. Howard Florey był australijskim patologiem, a Ernst Chain biochemikiem, który uciekł z nazistowskich Niemiec. W 1940 r. naukowcy przeprowadzili kluczowy eksperyment polegający na wstrzyknięciu ośmiu myszom śmiertelnej dawki bakterii, a następnie czterem z nich podano zastrzyk z penicyliny. Następnego dnia zmarły te, którym nie podano wyciągu z pleśni. Ponadto odkryli, że nie warto podawać tego leku doustnie, ponieważ jest on rozkładany w żołądku. Pierwszym pacjentem był Albert Alexander, policjant, który trafił do szpitala z poważnym zakażeniem. Wskutek infekcji stracił oko, a ropne zapalenie tkanek stwarzało ryzyko sepsy. 12 lutego 1941 roku poddano mu penicylinę. Wkrótce nastąpiła u niego znacząca poprawa, jednak lek był tak trudny w produkcji, dlatego badacze musieli odzyskiwać go z moczu pacjenta, aby go ponownie zastosować.
W momencie, kiedy skończyły się zapasy penicyliny, Alexander zmarł. W 1941 r. rozpoczęto produkcję penicyliny, a jej synteza na skalę przemysłową stała się możliwa trzy lata później, za sprawą amerykańskiej firmy Charles Pfizer and Company. Dzięki temu wojska aliantów, w czasie inwazji na Normandię były zaopatrzone w penicylinę. Z kolei Niemcy nie znali tego leku, jednak stosowali sulfonamidy, które nie wykazywały aż tak dużej skuteczności jak penicylina w walce z zakażeniami.
Po wojnie technologia wytwarzania penicyliny w ramach programu pomocowego UNRRA (United Nations Relief and Rehabilitation Administration) została udostępniona krajom Europy Środkowo-Wschodniej, w tym Polsce.
W kolejnych dekadach naukowcy w Wielkiej Brytanii, w USA, Japonii i innych krajach, odkrywali nowe rodzaje antybiotyków, a także patentowali technologie antybiotyków półsyntetycznych i syntetycznych. Za odkrycie penicyliny i jej leczniczy wpływ na choroby zakaźne Fleming wraz z Chain’em i Florey’em, otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 1945 r. Nie była to jedyna nagroda Nobla związana z antybiotykami. W 1964 r. Dorothy Crowfoot Hodgkin otrzymała nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za odkrycie struktury szeregu substancji czynnych m.in. penicyliny i cefalosporyny. Jej badania umożliwiły dalsze prace nad cząsteczkami antybiotyków zawierających w swojej strukturze pierścień β-laktamowy. W 1958 r. John Sheehan i firma Beecham otrzymali kwasu 6-amino-penicylinowy, który umożliwił produkcję penicylin półsyntetycznych. W Polsce produkcja penicyliny rozpoczęła się w 1950 r. w zakładach farmaceutycznych na warszawskim Tarchominie.
Określenie antybiotyk zostało wprowadzone przez Selmana Waksmana jako określenie substancji hamujących namnażanie lub zabijających mikroorganizmy (gr. anti – przeciw, bios – życie). Odkrył on cały szereg antybiotyków, z czego najbardziej pionierska okazała się streptomycyna, wyizolowana w 1944 r. z promieniowca Streptomyces griseus. Streptomycyna była pierwszym antybiotykiem należącym do grupy aminoglikozydów.
Kolejnym aminoglikozydem była neomycyna, wyizolowana przez Waksmana wraz z Hubertem A. Lechevalierem. W 1952 r. Waksman otrzymał Nagrodę Nobla za odkrycie streptomycyny, pierwszego antybiotyku skutecznego na prątki gruźlicy.
Pod koniec lat 40-tych XX w. odkryto kolejne antybiotyki należące do innych klas – chloramfenikol i tetracyklinę. Antybiotyki przez wiele lat były uważane za cudowny lek, likwidujący problem zakażeń bakteryjnych. W początkowych latach stosowania, pierwsze antybiotyki były całkowicie skuteczne, jednak już w latach 50-tych XX w. zaczęły pojawiać się szczepy oporne.
Pierwszym sygnałem była duża grupa szczepów gronkowca złocistego opornych na penicylinę. Po wprowadzeniu meticyliny w 1959 r., już na początku lat 60-tych zaobserwowano szczepy oporne na ten antybiotyk (tzw. MRSA). Oporności drobnoustrojów na kolejno wprowadzane do użycia nowe klasy antybiotyków pojawiały się niemal natychmiast. Taki rozwój wydarzeń przewidział Aleksander Fleming. Podczas swojego wykładu noblowskiego ostrzegał: „… Mogą nadejść czasy, gdy penicylina będzie mogła być kupiona przez każdego w sklepie. Istnieje więc niebezpieczeństwo, że nieświadomy […] człowiek będzie ją przyjmował w zbyt niskiej dawce i drobnoustroje poddawane nieodpowiednim dawkom leku staną się oporne. […]”.
Fleming w trakcie pracy nad penicyliną zauważył, że kolejne pokolenia gronkowca złociste-go, poddawanego działaniu penicyliny, wytwarzają ściany komórkowe, które stawały się bardziej nieprzepuszczalne dla tego leku. Odkrył jeden z mechanizmów oporności na antybiotyki. Pojawianie się opornych szczepów bakterii patogennych to proces, który zachodził od samego początku stosowania antybiotyków. Jest to ukierunkowana ewolucji bakterii, która jest wywołana presją selekcyjną, spowodowana używaniem antybiotyków przez człowieka. Warto wspomnieć, że antybiotyki stosują nie tylko ludzie, ale również zwierzęta domowe i hodowlane, co ma daleko idące skutki dla ludzkiego zdrowia i środowiska naturalnego. Zjawisko oporności nie jest niczym niezwykłym w przyrodzie. Najstarsze próbki bakterii przenoszących geny oporności na kilka klas antybiotyków odnaleziono w wiecznej zmarz-linie datowanej na 30 tys. lat, w jamie ustnej szkieletu pochodzącego ze średniowiecznego klasztoru oraz w prekolumbijskiej mumii z Peru. Przyczyną antybiotykooporności jest ewolucja i wymiana materiału genetycznego poprzez transfer genów oraz selekcja, spowodowana działalnością człowieka.
Wpływ człowieka jest efektem niewłaściwego stosowania antybiotyków, ich nadużywania, stosowania nieodpowiednio dopasowanych dawek czy też stosowanie ich jako dodatku do pasz. Systematyczne pojawianie się opornych szczepów wymusiło badania nad poszukiwaniem coraz to nowych półsyntetycznych i syntetycznych związków o właściwości przeciwbakteryjnych. W ośrodkach naukowych powstało wiele zmodyfikowanych cząsteczek o zwiększonej skuteczności, jednak jeżeli nie nastąpią radykalne zmiany, to szacuje się, że do 2050 r. zakażenia bakteryjne będą przyczyną większej liczby zgonów niż nowotwory. Koszty leczenia infekcji szczepami opornymi na antybiotyki mogą wynosić 100 miliardów dolarów, czyli więcej niż wydawane będzie na terapie nowotworów. Obecnie oporność na antybiotyki jest powodem ponad 700 tys. zgonów rocznie na świecie.
red.
Czas na Farmację nr 6/2024